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22 de fev. de 2011

Estresse prolongado intensifica inflamação cerebral

http://esclerosemultipla.wordpress.com/2006/11/11/viver-e-muito-perigoso-estresse-prolongado-intensifica-inflamacao-cerebral-ligada-a-morte-de-neuronios/
“O estresse, em si, é um mecanismo natural de adaptação, não uma doença”, diz o neurofarmacologista Cristoforo Scavone, do Instituto de Ciências Biomédicas da USP, coordenador da equipe paulista. “O problema surge quando se perde o controle sobre o nível de estresse.”


As longas horas desperdiçadas no trânsito das grandes cidades e a insegurança generalizada que faz as pessoas se trancarem em casas cercadas por grades ou se esconderem atrás dos vidros escuros dos carros geram mais do que a simples irritação e o medo passageiros. Somadas ao excesso de trabalho comum dos tempos atuais, essas situações corriqueiras nas metrópoles brasileiras levam a tensão ao limite do suportável, com efeitos nocivos para a saúde.

Nos últimos anos estudos conduzidos na Europa, nos Estados Unidos e no Brasil mostraram que o estresse por períodos prolongados favorece o surgimento de diabetes, doenças cardiovasculares, ansiedade, depressão, impotência, infertilidade e até mesmo algumas formas de câncer. Agora uma pesquisa conduzida por equipes de duas universidades paulistas – a Universidade de São Paulo (USP) e a Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) – revela outro possível efeito devastador do estresse. Essa reação natural do organismo que facilita a adaptação a situações novas ou ameaçadoras também potencializa processos inflamatórios que podem culminar na morte de células nervosas (neurônios) em duas regiões específicas do cérebro: o hipocampo, associado à formação da memória, e o córtex frontal, responsável pelo raciocínio complexo.

Os resultados desse trabalho, publicados em abril deste ano no Journal of Neuroscience, põem por terra uma crença antiga entre os neurologistas: de que o sistema nervoso era um conjunto de órgãos privilegiados, não-suscetíveis à inflamação. “Uma membrana que recobre o sistema nervoso central, a chamada barreira hematoencefálica, impede a chegada de várias substâncias e agentes agressores a esse órgão, razão pela qual se acreditava que o encéfalo estivesse livre das inflamações”, diz Scavone. Infelizmente, não é bem assim.

Scavone e a farmacologista Carolina Demarchi Munhoz, que embarcou no final de outubro para um segundo período de pesquisas no laboratório do neurocientista Robert Sapolsky, na Universidade de Stanford, Estados Unidos, constataram uma dupla função do cortisol, hormônio liberado em situações de estresse por glândulas situadas sobre os rins. O susto provocado tanto por uma ameaça real, como um cachorro que salta ao portão de uma casa latindo para quem passa na calçada, quanto por uma imaginária, a exemplo do medo de ser assaltado ao parar o carro no próximo sinal fechado, levam à produção desse hormônio do estresse.
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Há muito se sabia que em doses relativamente baixas o cortisol é um potente composto capaz de conter a inflamação – a cadeia de reações do sistema de defesa do organismo destinada a combater microorganismos invasores, a exemplo de vírus, fungos e bactérias. No artigo do Journal of Neuroscience, Carolina e Scavone provaram também que o cortisol em quantidades elevadas e por longos períodos pode causar o efeito contrário, em especial no cérebro. É também o que se observa quando os médicos receitam o uso de compostos derivados do cortisol para controlar o sistema imunológico que se volta contra o próprio corpo e provoca as chamadas enfermidades auto-imunes, como a inflamação das articulações (artrite) ou casos graves de vermelhidão e descamação intensa da pele (psoríase).


“Esse trabalho tem uma provável relevância clínica por sugerir que o uso de versões sintéticas do hormônio associado ao estresse, o cortisol, pode agravar a inflamação no cérebro”, diz Sapolsky, à Pesquisa FAPESP. No entanto, isso não significa que as pessoas devam se rebelar contra os médicos e interromper o tratamento, uma vez que, lembra Carolina, “geralmente avalia-se a relação entre os custos e os benefícios de um medicamento antes de prescrevê-lo”. Mas, na opinião de Scavone, é hora de prestar atenção a esses efeitos e iniciar uma busca de alternativas que não produzam esses efeitos indesejáveis.

Scavone e Carolina observaram a ação nociva do cortisol sobre o cérebro em um extenso trabalho no Laboratório de Neurofarmacologia Molecular da USP no qual submeteram um grupo de ratos saudáveis a diferentes situações que provocam estresse semelhante ao que as pessoas vivem no dia-a-dia.

Maratona no laboratório – Ao longo de duas semanas eles selecionaram roedores aleatoriamente para deixar o conforto de suas caixas e passar por alguma atividade que os tirava da rotina, obrigando o organismo a se adaptar às novas condições. Em um dia, por exemplo, Carolina os colocava em um tanque para nadar sem descanso por quinze minutos. No outro, os ratos ficavam uma hora e meia em um ambiente alguns graus mais frio que o habitual. Também tiveram de permanecer imóveis durante uma hora ou ficar meio dia sem comida e água. Os animais experimentaram ainda o desconforto de uma noite com as luzes acesas ou de um período diurno no escuro – uma inversão total de hábitos, uma vez que os ratos são animais noturnos e saem à procura de comida à noite e descansam durante o dia.

Esse desarranjo todo, chamado pelos biólogos de estresse imprevisível prolongado, não é muito diferente do que se experimenta em períodos conturbados nos quais é preciso abrir mão de algumas horas de sono para dar conta do trabalho extra e até substituir uma dieta equilibrada por lanches ou salgados com o objetivo de fazer sobrar um tempinho para acertar a conta que só pode ser paga no banco ou finalmente realizar aquela visita ao dentista adiada por meses.

A primeira conseqüência de tantas mudanças foi detectada no sangue. Um dia após a bateria de testes os níveis de corticosterona – o correspondente nos ratos ao cortisol humano – continuavam elevados, em uma concentração que variava de 25 a 30 microgramas por decilitro de sangue. “Esses valores são de cinco a seis vezes mais altos que o normal, semelhantes aos que se observa no organismo de pessoas sob tratamento para suprimir a atividade do sistema de defesa e evitar a rejeição a um transplante”, explica Carolina.

Os efeitos do estresse, porém, são ainda mais amplos e envolvem uma complicada rede de interações entre o sistema nervoso central e o resto do corpo. Tão logo surge uma situação ameaçadora ou que altere a rotina, o hipotálamo aciona a produção do hormônio adrenocorticotrofina (ACTH) na glândula pituitária, na base do cérebro. Em instantes o nível de ACTH no sangue aumenta e aciona as glândulas localizadas sobre os rins (supra-renais), que iniciam a fabricação de cortisol.

No sangue esse hormônio bloqueia as reações químicas características da inflamação e reduz a atividade do sistema de defesa, razão por que se imaginava que funcionasse principalmente como antiinflamatório quando utilizado por semanas ou, no máximo, uns poucos meses – embora seu uso por mais tempo provoque uma série de efeitos indesejáveis como aumento da pressão sangüínea, depressão, diabetes, insuficiência cardíaca, além de facilitar o surgimento de infecções, já que deixa o sistema de defesa desarmado diante de bactérias e fungos.

Em parceria com a farmacologista Maria Christina Werneck Avellar, da Unifesp, Scavone e Carolina constataram que esse hormônio, por caminhos ainda não totalmente compreendidos, aciona no interior dos neurônios uma proteína chamada fator de transcrição kappa B, que é fabricada em processos inflamatórios. Esse fator de transcrição, por sua vez, ativa pelo menos três genes responsáveis pela produção de proteínas – a interleucina 1-B, o fator de necrose tumoral alfa e a óxido nítrico sintase induzida – associadas à inflamação e à toxicidade celular. Em concentrações baixas essas moléculas geram um efeito benéfico e ajudam a combater microorganismos invasores. Em excesso, porém, parecem destruir as células que deveriam proteger.

O próprio Sapolsky, um dos mais respeitados estudiosos dos efeitos do estresse sobre o sistema nervoso central, surpreendeu-se com os resultados parciais desse trabalho há cerca de dois anos, durante a primeira temporada de Carolina em seu laboratório em Stanford. A descoberta da ação inflamatória do estresse sobre o sistema nervoso central ajudava a completar o quebra-cabeça que Sapolsky havia começado a montar dez anos antes. Embora tenha se dedicado por um longo período a analisar os efeitos do estresse crônico gerado por disputas sociais entre babuínos do Quênia, animais que vivem em sociedade com relações de poder um tanto complexas, foi em ratos que Sapolsky demonstrou que o estresse prolongado intoxicava os neurônios por aumentar os níveis de glutamato no hipotálamo.

Carolina comprovou duplo efeito do cortisol ao comparar o nível de inflamação cerebral em ratos submetidos a estresse duradouro com o observado em roedores saudáveis. Depois de induzir uma inflamação generalizada no organismo dos animais por meio de uma injeção de partículas de bactéria no sangue, ela analisou a ação dos três genes inflamatórios no sistema nervoso central. Os ratos livres do estresse apresentaram uma inflamação leve em todo o encéfalo, como havia observado três anos antes outro neurofarmacologista da equipe da USP, Isaías Glezer, atualmente em período de especialização na Universidade Laval, no Canadá. Essa inflamação, no entanto, foi mais intensa no hipocampo e no córtex frontal dos roedores cronicamente estressados. Resultados preliminares de outro teste ainda em andamento sugerem que de fato é essa inflamação a responsável pela morte dos neurônios nos animais debilitados pelo estresse. “É possível que o cérebro de uma pessoa que vive sob estresse seja mais suscetível a esses danos”, comenta Carolina.

Embora tenham sido feitos com ratos, esses experimentos fornecem uma boa pista do que deve ocorrer também com os seres humanos, altamente propensos a sofrer uma forma de estresse associada ao estilo de vida ocidental: o estresse psicológico provocado pela antecipação. Diferentemente de uma ameaça real à vida, a antecipação é uma espécie de estresse imaginário. O simples pensar em uma situação que pode ocorrer ou não, como o medo de sofrer seqüestro relâmpago toda vez que se vai a um caixa eletrônico, já é suficiente para acionar os mecanismos bioquímicos relacionados ao estresse, que, estima-se, atinge entre 10% e 20% da população nos países desenvolvidos.

Mais leveza – O preço dessa adaptação não é só o corpo que paga, uma vez que doenças provocadas pelo estresse consomem uma parte das verbas do sistema público de saúde. No ano passado as pesquisadoras Sophie Béjean e Hélène Sultan-Taïeb, da Universidade de Burgundy, na França, apresentaram no European Journal of Health Economics um exemplo claro desse custo social do estresse: calcularam os gastos com o tratamento de três doenças (cardiovasculares, musculares e mentais) decorrentes, ao menos em parte, do estresse associado às condições de trabalho. Dos 24,5 milhões de pessoas em idade produtiva em 2000 na França, de 300 mil a 400 mil tiveram problemas de saúde relacionados ao estresse por causa do trabalho – e entre 2.300 e 3.600 morreram. Os gastos com tratamentos e perda de dias de serviço custaram de € 1,2 bilhão a € 2 bilhões, valores que correspondem de 14% a 24% do que o sistema público de saúde francês consome com doenças ocupacionais.

Enquanto não se descobre uma cura para o estresse – se é que algum dia haverá, uma vez que não se trata propriamente de uma doença –, uma saída é prevenir, levando a vida de forma mais leve e realizando atividades físicas, aconselha Sapolsky, um estressado confesso. “Temos de ser mais superficiais”, desafiou o neurocientista de Stanford em uma entrevista publicada em abril pela Folha de S.Paulo. “Por mais superficiais quero dizer menos cerebrais. Conseguimos isso, paradoxalmente, sendo mais cerebrais. Explico. Se você conseguir raciocinar científica e constantemente, conseguirá discernir se o que o está estressando é uma realidade, digamos, física ou apenas psicossocial. Se for física, pode se estressar. Se for psicossocial, esqueça.”

O Projeto
Participação das MAP quinases, proteínas de choque térmico e da via de apoptose nos efeitos adversos dos glicocorticóides no sistema nervoso central